Количество больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) неуклонно растет. По данным Diabetes Atlas 2000, в мире зарегистрировано 151 миллион случаев СД2. Однако эксперты считают, что фактическое число больных может превышать официальные данные в 2-3 раза из-за недиагностированных случаев. Поэтому рациональная фармакотерапия этого заболевания является предметом многочисленных научных и клинических исследований. Одним из крупнейших исследований стало Британское проспективное исследование по контролю сахарного диабета и развитию осложнений (UKPDS). Это исследование длилось около 20 лет и включало более 5000 больных СД2, которые получали различные виды лечения с момента диагностики: только диету, различные пероральные сахароснижающие препараты, инсулинотерапию.
Исследование показало, что интенсивное лечение может снизить частоту осложнений. Было установлено, что снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c на 1% уменьшает общую частоту осложнений на 21%, микрососудистые осложнения на 35%, инфаркт миокарда на 18%, инсульт на 15%, смертность от диабета на 25% и общую смертность на 17%. В связи с этим, в последние годы разработаны более жесткие критерии компенсации СД2 и пересмотрены терапевтические подходы к лечению данной группы пациентов. Последний пересмотр критериев проводился в 1998-1999 гг. после анализа результатов UKPDS.
Дополнительная цель: прекращение или уменьшение курения. Также одной из целей лечения следует считать снижение избыточного веса.
Основные принципы лечения СД2
- Диета
- Физические нагрузки
- Сахароснижающие препараты:
- пероральные сахароснижающие препараты
- инсулин
- Обучение пациентов
- Самоконтроль показателей обмена веществ
- Раннее лечение осложнений и сопутствующих заболеваний (например, контроль артериального давления и липидов крови)
Диетотерапия
Эффективное лечение СД2 невозможно без соблюдения диеты, независимо от того, принимает ли пациент сахароснижающие препараты (включая инсулин). Питание больного СД2 должно отвечать ряду требований:
- Оптимизация массы тела: Для 80-90% больных с избыточным весом – снижение массы.
- Предотвращение постпрандиальной гипергликемии.
- Профилактика или лечение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (дислипидемии, артериальной гипертонии).
- Соблюдение всех принципов здорового питания: правильные соотношения нутриентов, достаточное количество витаминов и минералов.
Избыточная масса тела – основная причина нарушения углеводного обмена при СД2. Многочисленные исследования показали, что снижение веса у большинства больных позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность и улучшить состояние при сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Снижение веса возможно только за счет ограничения калорийности рациона. Физическая нагрузка играет вспомогательную роль и важна для длительного поддержания эффекта.
Рекомендация точного подсчета калорий не имеет смысла. Во-первых, это практически невозможно, так как человек питается смешанной пищей, а таблицы калорийности содержат данные только о продуктах в чистом виде. Во-вторых, взвешивание пищи и постоянная сверка с таблицами калорийности лишают процесс питания удовольствия. Важно не столько количество калорий, сколько реальное снижение калорийности по сравнению с предшествующим рационом. Информация о низкокалорийной диете должна быть простой и применимой в повседневной жизни. Основные принципы низкокалорийной диеты:
- Исключение или резкое ограничение высококалорийных продуктов (богатые жирами, алкоголь, сахар и сладости).
- Употребление в меньшем количестве продуктов средней калорийности (белки и крахмалы).
- Свободное употребление низкокалорийных продуктов (овощи, зелень, некалорийные напитки).
Большинству больных СД2 следует рекомендовать дробное питание (5-6 раз в день малыми порциями), что позволяет избежать чувства голода и предотвратить постпрандиальную гипергликемию и гипогликемии у больных на сахароснижающей терапии.
Предотвращение постпрандиальной гипергликемии – второй принцип диеты для больных СД2. Помимо дробного режима питания, это включает исключение легкоусвояемых углеводов, увеличение количества растительных волокон и минимальную кулинарную обработку пищи.
Для больных с нормальной массой тела диетические рекомендации сводятся к устранению постпрандиальной гипергликемии. Сокращение калорийности рациона им не требуется.
Физические нагрузки
Физические упражнения являются важным компонентом комплексной терапии СД2. Помимо содействия снижению веса, физическая активность улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие, показатели углеводного обмена, а также нормализует липидемию. Наиболее приемлемой и безопасной тактикой физических упражнений считаются занятия с начальной продолжительностью 5-10 минут с постепенным увеличением до 30-40 минут по крайней мере 2-3 раза в неделю. Для больных, получающих сахароснижающие препараты, важна осторожность в связи с возможностью гипогликемии.
Пероральные сахароснижающие препараты
Выбор подходящей сахароснижающей терапии и достижение желаемой компенсации заболевания у больных СД2 представляет определенные сложности. Это связано с высокой гетерогенностью СД2, что затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае.
Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) при впервые выявленном СД2 рекомендуется, если диета и физические нагрузки не приводят к компенсации углеводного обмена. Однако часто приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. В таких случаях рекомендуется направить пациента в «Школу диабета» для группового обучения или привлечь психолога для изменения поведения пациента.
На сегодняшний день в клинической практике применяются ПССП следующих классов:
- Производные сульфонилмочевины
- Бигуаниды
- Ингибиторы альфа-глюкозидазы
- Прандиальные регуляторы гликемии
- Тиазолидиндионы
- Комбинированные препараты
Механизмы действия этих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия – замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике, что уменьшает постпрандиальный подъем гликемии.
Производные сульфонилмочевины
Несмотря на наличие у больных СД2 гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно, и необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) являются секретагогами, их действие основано на способности стимулировать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран бета-клеток. Это приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь клеток. В результате происходит дегрануляция и секреция инсулина, что активирует тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.
ПСМ делятся на препараты первой и второй генерации. Препараты второй генерации обладают большей активностью и оказывают более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с препаратами первой генерации, что позволяет применять их в меньших дозах. Соответственно, риск побочных эффектов у препаратов второй генерации ниже. В настоящее время в клинической практике используются преимущественно ПСМ второй генерации. Хотя все ПСМ имеют схожую структуру и фармакологический эффект, некоторые различия в химической структуре приводят к особенностям действия каждого препарата, что позволяет оптимально использовать их в различных клинических ситуациях.
Назначение ПСМ начинается с минимальных доз, постепенно оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у пожилых пациентов.
Глибенкламид остается одним из наиболее широко применяемых в мире ПСМ. Он обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток, что обеспечивает мощный сахароснижающий эффект, нередко вызывающий гипогликемию при нарушении режима питания или дозирования. В России применяются как немикронизированные, так и микронизированные формы глибенкламида.
Фармакокинетика и фармакодинамика сахароснижающих препаратов
Немикронизированная форма глибенкламида
Биодоступность немикронизированной формы составляет до 70%, а максимальная концентрация в крови достигается через 4-6 часов после приема. Период полувыведения составляет от 10 до 12 часов, и сахароснижающий эффект сохраняется до 24 часов. Препарат выводится из организма на 50% почками и на 50% с желчью. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно 10-15 мг) и принимается в 1-2 приема. Назначение препарата в 3 приема не обосновано с точки зрения эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 минут до еды.
Микронизированная форма глибенкламида
Микронизированные формы глибенкламида (1,75 и 3,5 мг) характеризуются почти полной биодоступностью и более высокой эффективностью при меньших дозах. Эта форма обеспечивает быстрое высвобождение действующего вещества в течение 5 минут после растворения и быстрое всасывание, что сокращает интервал между приемом препарата и еды. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида достигается раньше и совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм составляет до 24 часов, а благодаря полной биодоступности потребность в препарате ниже на 30-40%, что снижает риск гипогликемии. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг в сутки.
Глипизид
Глипизид представлен двумя основными формами: традиционной и новой – ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система). Начальная доза препарата составляет 2,5-5 мг, максимальная суточная – 20 мг. Время действия традиционной формы составляет 12-24 часа, поэтому она назначается 2 раза в день перед приемом пищи. Новая форма глипизида ГИТС выпускается под названием ретард и имеет осмотически активное ядро, окруженное полупроницаемой для воды мембраной. Это позволяет препарату постепенно высвобождаться в течение 24 часов, что обеспечивает более удобный прием 1 раз в сутки и повышает приверженность лечению. ГИТС-форма безопасна в плане гипогликемических реакций, что особенно важно для пациентов старше 65 лет.
Гликлазид (Диабетон)
Гликлазид, помимо мягкого сахароснижающего эффекта, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза и реологические свойства крови. Считается, что он лучше стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, нарушенную при СД2. Период полувыведения составляет 12 часов, поэтому препарат часто принимается 2 раза в день. Метаболизируется в печени и выводится почками. Начальная доза составляет 40-80 мг, максимальная – 320 мг. Новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением (Диабетон МВ) имеет почти 100% биодоступность, что позволило снизить дозу до 30-120 мг в сутки. Препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, что снижает риск гиперинсулинемии и гипогликемий, а также не приводит к прибавке веса и вторичной резистентности.
Гликвидон
Гликвидон – единственный сахароснижающий препарат, назначаемый при заболеваниях почек, так как 95% дозы выводится через ЖКТ и только 5% – через почки. Начальная доза составляет 30 мг, при отсутствии эффекта дозу увеличивают до 120-180 мг. Препарат кратковременного действия, поэтому может назначаться до 3 раз в день.
Глимепирид
Глимепирид связывается с белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами бета-клеток, что позволяет в 2,5-3 раза быстрее высвобождать инсулин. Длительность эффекта (24 часа) позволяет принимать его 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. Усиление секреции инсулина происходит почти исключительно во время приема пищи, что снижает риск гипогликемии. Широкий спектр доз (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает подбор необходимой дозы. Максимальная доза составляет 8 мг.
Резистентность к ПСМ
При терапии больных производными сульфонилмочевины (ПСМ) иногда наблюдается резистентность к этим препаратам. Если отсутствие ожидаемого сахароснижающего эффекта проявляется с первых дней лечения, несмотря на смену препаратов и увеличение дозы до максимальной, это называется первичной резистентностью к ПСМ, которая встречается у 5% пациентов с впервые диагностированным диабетом. Обычно первичная резистентность связана с низкой остаточной секрецией собственного инсулина и требует перевода пациентов на инсулинотерапию. Вторичная резистентность к ПСМ развивается через несколько лет после начала лечения и ежегодно обнаруживается у 5–10% больных СД2. У некоторых из этих пациентов может быть медленно прогрессирующий СД1, что также требует инсулинотерапии. В другой группе больных снижение секреции инсулина происходит только при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторов бета-клеток к глюкозе. У части этих пациентов краткосрочная инсулинотерапия восстанавливает чувствительность глюкорецепторов и позволяет вернуться к пероральным сахароснижающим препаратам. Вторичная резистентность к ПСМ может быть вызвана обострением сопутствующих заболеваний, и после их купирования эффективность ПСМ может восстановиться. В некоторых случаях вторичная резистентность не является истинной, а связана с несоблюдением диеты.
Риск гипогликемии
Важно помнить о риске гипогликемических реакций при использовании ПСМ и предупреждать пациентов о необходимости ношения с собой легкоусвояемых углеводов. Гипогликемия является прямым эффектом ПСМ и свидетельствует о неправильном подборе дозы или нарушении режима питания. Особенность гипогликемий, вызванных ПСМ, заключается в их пролонгированности из-за длительного периода полувыведения препаратов, особенно у пожилых пациентов. Поэтому после успешного выведения из состояния гипогликемии она может рецидивировать в течение 12–72 часов.
Побочные эффекты
Побочные эффекты при применении ПСМ чаще всего легкие и возникают в первые 2 месяца терапии. Они включают диспептические расстройства, такие как тошнота, рвота, боли в эпигастрии и металлический вкус во рту. Реже встречаются более серьезные побочные эффекты, требующие снижения дозы или отмены препаратов, такие как кожные аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия и токсическое поражение печени и почек. Увеличение веса также относится к побочным эффектам ПСМ, но его можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты.
Бигуаниды
Препараты данной группы не влияют на секрецию инсулина, но в его присутствии усиливают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение глюконеогенеза и уменьшение производства глюкозы печенью. Также считается, что они могут снижать всасывание углеводов в кишечнике. Влияние бигуанидов на уровень сахара в крови скорее антигипергликемическое, чем сахароснижающее.
Наиболее опасным побочным эффектом бигуанидов является развитие лактацидоза, из-за чего долгое время отношение к этой группе препаратов было негативным. Однако в 90-е годы метформин, один из представителей бигуанидов, был реабилитирован благодаря доказанному минимальному риску развития лактацидоза.
Метформин
Метформин относительно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. При суточной дозе 0,5–1,5 г биодоступность составляет 50–60%. Максимальное насыщение достигается при дозе 3 г, поэтому более высокие дозы нецелесообразны, так как не усиливают антигипергликемический эффект. Полное выведение препарата происходит в течение 8–20 часов. Начальная суточная доза метформина не должна превышать 500 мг. Препарат принимается с пищей, и при необходимости дозу можно увеличивать через неделю после начала терапии при отсутствии побочных эффектов. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500–1700 мг (500 мг трижды или 850 мг дважды в день). Максимальный эффект от лечения метформином наступает через несколько недель – его не следует ожидать слишком рано. При монотерапии снижение HbA1c составляет 0,9–1,5%.
Помимо воздействия на углеводный обмен, метформин оказывает положительное влияние на липидный обмен, что очень важно при СД2: снижает общий холестерин на 10% и триглицериды на 20–30%. Метформин – практически единственный сахароснижающий препарат, который может не только не повышать, но и снижать массу тела пациентов (в среднем на 1,5 кг в год). По данным исследования UKPDS, даже если повышение веса происходит, оно минимально по сравнению с другими препаратами. Поэтому метформин рекомендуется при невозможности достижения компенсации СД2 у пациентов с ожирением на фоне диетотерапии или в сочетании с ПСМ.
Побочные эффекты метформина
Побочные эффекты метформина включают диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые наблюдаются почти у 20% пациентов в начале терапии и обычно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно минимизировать медленным титрованием дозы, приемом препарата с едой и снижением доз при их возникновении. При длительном приеме метформина в больших дозах возможно снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов В12 и фолиевой кислоты, что в редких случаях может привести к развитию мегалобластной анемии.
Риск лактацидоза
Риск развития лактацидоза при применении метформина минимален по сравнению с другими бигуанидами и не превышает 8,4 случая на 100 000 больных в год. В случае развития лактацидоза обычно речь идет не о метформин-индуцированном, а метформин-ассоциированном ацидозе. Лактацидоз может развиваться и без приема медикаментов – на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. Тем не менее, необходимо учитывать даже небольшую опасность развития лактацидоза и контролировать уровень лактата (около двух раз в год), а также регулярно оценивать скорость клубочковой фильтрации (почечная недостаточность любого происхождения может привести к кумуляции метформина). При жалобах на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, и при его повышении лечение метформином следует прекратить. Положительным аспектом метформина является то, что он практически не вызывает гипогликемию.
Противопоказания
Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и наличие лактацидоза в анамнезе. Прием метформина должен быть приостановлен за 1–2 дня до проведения контрастных исследований из-за риска развития почечной недостаточности после внутривенного введения контраста.
Метформин
Метформин может использоваться как в виде монотерапии совместно с диетой у пациентов с СД2 и ожирением, так и в комбинации с ПСМ или инсулином. Комбинированная терапия назначается, если на фоне монотерапии не достигается желаемый терапевтический эффект.
Ингибиторы α-глюкозидаз
Ингибиторы α-глюкозидаз, такие как акарбоза, представляют собой псевдотетрасахариды, которые конкурируют с ди-, олиго- и полисахаридами за связывание на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и других), замедляя процессы ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Этот механизм действия снижает уровень постпрандиальной гипергликемии, то есть препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, акарбоза наиболее эффективна при высоком уровне гликемии после еды и нормальном уровне гликемии натощак. Для достижения нормального уровня гликемии чаще всего требуется использование других ПССП. В реальной клинической практике монотерапия акарбозой не столь эффективна и проявляется преимущественно у больных с недавно диагностированным СД.
Побочные эффекты акарбозы
Побочные эффекты акарбозы не опасны, но могут быть весьма неприятными для пациентов. В толстый кишечник поступает большее количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой с повышенным газообразованием. Это вызывает метеоризм и диарею. Пациенты должны быть информированы о том, что отклонения от рекомендованной диеты, такие как употребление большого количества углеводов, способствуют возникновению побочных эффектов. В некоторых случаях побочные эффекты акарбозы могут быть дополнительным стимулом для соблюдения диеты.
Дозировка акарбозы
Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в начале приема пищи. При хорошей переносимости препарата и отсутствии побочных эффектов дозу можно увеличивать до 300–600 мг в сутки.
Противопоказания для акарбозы
Противопоказаниями для назначения акарбозы являются заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как грыжи различной локализации, язвенный колит, хронические заболевания кишечника с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острые и хронические гепатиты, панкреатиты и колиты.
Гипогликемия и акарбоза
Гипогликемия на фоне терапии акарбозой не развивается. Однако если гипогликемия возникает по другим причинам (например, передозировка ПСМ), акарбоза замедляет всасывание пероральных углеводов, используемых для коррекции гипогликемии. Пациенты должны быть проинформированы, что в такой ситуации следует использовать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок или таблетированную глюкозу. Обычный сахар не будет эффективным.
Тиазолидиндионы
Препараты тиазолидиндионового ряда, такие как пиоглитазон и розиглитазон, вошли в клиническую практику сравнительно недавно. Как и бигуаниды, эти лекарства не стимулируют секрецию инсулина, но повышают чувствительность к нему периферических тканей. Они действуют как агонисты ядерных PPAR-g рецепторов (peroxisome proliferator-activated receptor), которые находятся в жировой и мышечной тканях, а также в печени. Активация PPAR-g рецепторов модулирует транскрипцию генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки, и участвует в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к инсулину положительно влияет на липидный профиль, повышая уровень липопротеидов высокой плотности и снижая содержание триглицеридов. Поскольку эти препараты действуют через стимуляцию транскрипции генов, для достижения максимального эффекта требуется до 2–3 месяцев. В клинических исследованиях они обеспечивали снижение уровня HbA1c при монотерапии примерно на 0,5–2%. Тиазолидиндионы могут применяться в сочетании с ПСМ, инсулином или метформином. Сочетание с метформином обосновано, так как действие бигуанидов направлено на подавление глюконеогенеза, а действие тиазолидиндионов – на повышение периферической утилизации глюкозы. Эти препараты практически не вызывают гипогликемии, хотя могут повышать частоту гипогликемий при сочетании с секретогогами.
В России зарегистрирован препарат пиоглитазон из группы тиазолидиндионов. Это средство второго поколения не имеет гепатотоксического действия, в отличие от препарата первого поколения троглитазона, который был запрещен из-за гепатотоксичности. При лечении пиоглитазоном рекомендуется контроль уровня аланин- и аспартаттрансферазы и прекращение приема препарата, если уровень ферментов превышает норму вдвое. Пиоглитазон инактивируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Среди побочных эффектов могут быть отеки и увеличение веса. Препарат принимается один раз в сутки, независимо от приемов пищи, в дозировке от 15 до 45 мг в сутки.
Комбинированные препараты
Традиционно лечение СД2 начинается с монотерапии метформином или ПСМ, и только при значительном ухудшении гликемического контроля добавляется второй препарат или инсулин. Эта тактика приводит к тому, что значительное количество пациентов с СД2 постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации, с уровнем гликированного гемоглобина HbA1c не ниже 9%. В исследовании UKPDS также отмечалась ограниченная эффективность монотерапии для длительного поддержания хорошего гликемического контроля. Через три года после постановки диагноза только 50% пациентов достигали рекомендуемого уровня HbA1c при монотерапии, а к девятому году этот показатель снижался до менее 25%. Поэтому целесообразно интенсивное терапевтическое воздействие на оба патогенетических звена гипергликемии на ранних стадиях заболевания, чтобы поддерживать уровень HbA1c менее 7%, как рекомендовано для профилактики осложнений.
Применение двух препаратов разных классов в средних дозах оправдано не только патогенетически: такая терапия снижает риск серьезных побочных эффектов по сравнению с высокими дозами одного препарата. Однако комбинированная терапия может снижать приверженность пациентов к лечению. Поэтому возникла необходимость в производстве готовых комбинаций. В настоящее время применяются готовые комбинации ПСМ и метформина.
Инсулинотерапия
Число больных СД2, нуждающихся в инсулинотерапии, постоянно растет, уже давно превысив количество больных СД1. К сожалению, существует множество причин, в основном психологических, по которым инсулинотерапия при СД2 часто назначается слишком поздно и воспринимается как «последняя возможность» в лечении диабета. На самом деле, учитывая гетерогенность СД2, можно сказать, что в ряде случаев инсулин должен назначаться очень рано, если не с самого начала заболевания.
